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OBESIDADE - FATORES GENÉTICOS OU AMBIENTAIS ? - DURVAL DAMIANI/RENATA G.OLIVEIRA





Obesidade - fatores genéticos ou ambientais?
Durval Damiani
Professor livre-docente da Unidade de Endocrinologia Pediátrica do Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP).
Daniel Damiani
Acadêmico de Iniciação Científica - Universidade de Santo Amaro (UNISA).
Renata Giudice de Oliveira
Nutricionista.
Pediatria Moderna Mar 02 V 38 N 3

Indexado LILACS LLXP: S0031-39202002004300002

Unitermos: obesidade infantil, fatores ambientais, fatores genéticos.
Unterms: child obesity, environmental factors, genetic factors.


Sumário
Nos últimos anos, a obesidade em todas as faixas etárias e, particularmente, a obesidade infantil tem aumentado de incidência em várias partes do mundo e nosso país não tem sido imune a esta incidência. Nesta revisão, os autores abordam os aspectos epidemiológicos, os fatores condicionantes da obesidade, fatores neuroendócrinos da obesidade e do apetite, bem como os fatores genéticos da obesidade diante dos fatores ambientais. Ressaltamos a grande importância dos fatores genéticos em relação aos ambientais, uma questão sempre discutida, mas que ultimamente tem se tornado um pouco mais clara, com a descoberta de uma enorme quantidade de genes envolvidos no problema da obesidade. Os aspectos do tratamento são enfocados e uma análise crítica de algumas modalidades terapêuticas permite que conheçamos melhor algumas opções de tratamento que devem, no entanto, ser indicadas com muito critério, evitando os "modismos" no tratamento de uma condição de distúrbio metabólico tão séria e cada vez mais prevalente.

Sumary
In recent years, obesity in all age groups, and particularly in childhood, has increased its frequency in several parts of the world and our country has not remained immune to this trend. In this review, the authors deal with epidemiologic aspects, conditioning and neuro-endocrine factors of overweight and appetite, as well as its genetic factors as compared to environmental ones. They stress the great importance of the genetic in relation to the environmental factors, a subject of continuous discussion, but that lately has become a little clearer, with the identification of a large number of genes involved in the problem of obesity.
Therapeutic aspects are discussed and the critical analysis of some therapeutic approaches allows us to know more about some options of treatment which, nevertheless, should be indicated very criteriously, avoiding the "fashions" in the management of such a serious and progressively more prevalent metabolic disorder condition.

Numeração de páginas na revista impressa: 57 à 80

Introdução

O estigma da obesidade tem sido relatado em diversos estudos, seja analisando a população em geral ou grupos específicos, como estudantes ou profissionais da área de saúde. Os adolescentes, especialmente do sexo feminino, também são considerados grupos de risco para o desenvolvimento de transtornos alimentares. Sabe-se que crianças obesas são mais freqüentemente importunadas por colegas que crianças com peso normal e são menos aceitas do que crianças magras em grupos de amigos. Ao longo da vida, o peso excessivo proporciona outras dificuldades, como menor índice de emprego, timidez e problemas de relacionamento com o sexo oposto.

Deste modo, a pessoa com excesso de peso sofre ou impõe-se restrições em importantes aspectos da vida, como ir à escola, mudar de emprego, comprar roupas, namorar ou mesmo procurar serviços de saúde. Estas restrições estão associadas a maior incidência de depressão. Não é mais tolerável imputarmos todos esses distúrbios a baixa de auto-estima, falta de cuidado consigo mesmo, falta de vontade de cuidar-se, entre outras, atribuindo-se ao obeso um papel de vilão que, definitivamente, ele não merece!

Vários aspectos importantes da obesidade humana são desconhecidos e o esclarecimento dos mecanismos básicos que controlam o peso corporal estão apenas na sua mais tenra infância. Portanto, uma atitude de ajuda ao paciente obeso não deve centrar-se em reprimendas e falsas inferências sobre seu amor próprio ou sua auto-estima, mas deve, realisticamente, tentar oferecer ferramentas para que o paciente obeso possa lidar da melhor maneira com este sério e progressivamente mais freqüente distúrbio do metabolismo.

Epidemiologia

É fato comprovado que desde 1960 tem havido um aumento progressivo da prevalência de obesidade em diversas populações do mundo, chegando, nos Estados Unidos da América do Norte, a taxas verdadeiramente alarmantes: um estudo realizado pelo National Health and Nutrition Examination Survey(1) mostrou que 22% da população norte-americana adulta é obesa, definida por índice de massa corpórea (IMC = peso/quadrado da altura) superior a 27,8 parahomens e 27,3 para mulheres. Podemos dizer que a incidência de obesidade dobrou nos últimos 30 anos. Nos EUA, 15% a 25% das crianças adolescentes são obesas. Nos últimos dez anos tem havido aumento de 50% nessas cifras. Na Inglaterra, a proporção de obesos duplicou entre 1980 e 1991.

Se avaliarmos dados de prevalência de obesidade na América Latina, verificamos que, conforme ela aumenta, aumentam as mortes por doença cardiovascular e câncer. Nos países em que predominam as causas infecciosas como causas de óbito, reduz-se a obesidade e aumenta a desnutrição.

As informações sobre as tendências da obesidade na América Latina são limitadas a dados específicos de alguns países. O valor médio de prevalência de obesidade em oito países analisados é de 8% a 10%, levando-se em conta mulheres e crianças(2). A Tabela 1, compilada de Martorell e col., mostra a porcentagem de mulheres e crianças com sobrepeso e obesidade(3).

Notamos uma grande variação na prevalência de obesidade conforme o país. Tem-se notado uma tendência crescente à obesidade conforme o país emerge da pobreza, especialmente em áreas urbanas. Em contraste, em países com renda per capita média, a obesidade tende a declinar conforme a renda aumenta, especialmente em mulheres.

Os dados têm mostrado uma taxa crescente de obesidade em adultos (IMC>30), nas últimas duas décadas no Brasil e na última década no Chile. Um estudo de Sichieri e col., utilizando IMC>30 para definir obesidade, encontrou 4,8% de obesidade em homens e 11,7% em mulheres brasileiras(4). Ao se analisarem as tendências observadas no Brasil nas últimas duas décadas, tem sido observada uma interação entre nível educacional, local de residência (rural ou urbana) e nível socioeconômico(5).



Fatores condicionantes da obesidade

Têm se atribuído ao sedentarismo e à mudança de hábitos alimentares, com a introdução de alimentos hipercalóricos, ricos em lipídeos e carboidratos, nos cardápios diários, a causa básica da obesidade. A esse respeito, convido o leitor a ler atentamente a seção "Causas Genéticas da Obesidade": é possível que a vontade de comer e de se exercitar seja determinada por genes específicos. Não devemos atribuir os maus hábitos a uma falta de amor próprio ou a uma auto-imagem distorcida, porque certamente estaremos sendo injustos com uma boa parte de nossos obesos. A etiologia da obesidade é complexa e resulta da interação entre genes, ambiente e estilo de vida, mas lembremos que um ambiente com comida farta não implica, necessariamente, aumento da ingestão alimentar.

Por que algumas pessoas se excedem diante de uma oferta mais liberal de alimentos? Não teríamos aí o fator genético condicionando a "vontade de comer"? Por que algumas pessoas não conseguem ficar paradas, enquanto outras detestam atividades que impliquem movimento físico? Será que são avessas ao exercício simplesmente porque não se gostam o suficiente e querem ganhar peso? Ou será que a avidez pela atividade física também é condicionada por genes?

A Tabela 2 resume os principais fatores contribuintes ao desenvolvimento da obesidade(6).

Fatores neuroendócrinos da obesidade

A compreensão da regulação neuroendócrina do balanço energético teve notável progresso nos últimos seis anos: alças de regulação com retroinibição negativa foram caracterizadas e incluem neuromoduladores e efetores que permitem uma rígida regulação do balanço energético.

Há três componentes primários nesse sistema neuroendócrino:
1. O sistema aferente (leptina e outros sinais de saciedade e de apetite atuando no curto prazo);
2. A unidade de processamento do sistema nervoso central (localizada no hipotálamo ventromedial e constituída pelos núcleos arqueado e ventromedial), núcleo paraventricular e hipotálamo lateral; e
3. O sistema eferente, um complexo de apetite/saciedade, efetores autonômicos, termogênicos e motores. Uma quebra de qualquer um desses componentes pode iniciar um círculo vicioso que leva ao estoque energético, culminando com obesidade(7).
O sistema aferente - tanto no jejum quanto durante a refeição uma série de sinais são gerados e podem atuar a curto ou a longo prazo, podem sinalizar saciedade ou fome, podem informar sobre os estoques de tecido adiposo e podem ser gerados na periferia ou em nível central. A hipoglicemia, a baixa de cortisol e a elevação dos níveis do recém-descoberto hormônio gástrico Ghrelin são sinais para ingestão alimentar.

Os sinais aferentes de saciedade incluem macronutrientes (particularmente proteínas) e colecistocinina, bombesina, glucagon, amilina, peptídeo glucagon-like (GLP-1) e insulina. A leptina, produto do gene ob do rato, foi isolada em 1994. É uma proteína de 167 aminoácidos e seu papel neuroendócrino primário é sinalizar ao hipotálamo ventromedial a quantidade de tecido adiposo depositado na periferia.

O sistema eferente - a unidade de processamento central coordena o gasto energético em relação aos estoques. Podemos organizar o sistema eferente em: apetite e seus componentes motores; sistema nervoso autônomo (simpático e parassimpático); os três componentes do gasto energético diário (gasto energético em repouso, efeito térmico do alimento e o gasto energético voluntário).

Controle neuroendócrino do apetite

Nos últimos dez anos, muito se tem aprendido sobre os sistemas neurais que regulam o peso, conseqüência direta do emprego de técnicas de biologia molecular no estudo de modelos de obesidade em roedores. Os sistemas de neurotransmissão implicam basicamente três categorias:
a) Ácido-gama-amino-butírico (GABA) - funciona no sistema nervoso central (SNC) como um interruptor (liga/desliga) de uma variedade de circuitos neurais. Seus efeitos não são específicos para nenhum sistema ou comportamento;
b) Monoaminas - incluem norepinefrina, dopamina e serotonina. Distribuem-se amplamente no SNC e funcionam como um "regulador de volume" numa variedade de sistemas, aumentando ou diminuindo a atuação de diversas vias, mas não provocando efeitos em nenhum comportamento específico. Se, de um lado, a dopamina não parece estar envolvida no apetite propriamente dito, a norepinefrina e a serotonina parecem ter importantes efeitos na regulação do peso corpóreo(8). Por essa razão, esses neurotransmissores têm sido alvo de manipulação medicamentosa e o exemplo mais extensamente utilizado é a sibutramina, que inibe a recaptação de serotonina e, com isso, proporciona sensação de saciedade;
c) Neuropeptídeos - apresentam efeitos mais específicos nos comportamentos individuais e nas funções corpóreas. Muito de nosso conhecimento recente sobre neuropeptídeos específicos vem da clonagem de genes que causam obesidade monogênica em modelos de roedores: leptina, neuropeptídeo Y, melanocortinas, orexígenos A e B, transcritos relacionados a cocaína e anfetamina (CART), hormônio concentrador de melanina (MCH) (Tabela 3). (Na seção Aspectos Genéticos da Obesidade entraremos em mais detalhes com relação a esses neuropeptídeos.)


Aspectos genéticos da obesidade

Como a obesidade pode provocar alterações metabólicas múltiplas que contribuem para o aparecimento de doenças cardiovasculares (coronariopatias, hipertensão arterial, trombose venosa), diabetes mellitus, dislipidemias, afecções pulmonares, renais, biliares e certos tipos de neoplasias, dentre outras, podemos dizer que esta condição clínica caminha para ser a mais importante causa de doença crônica do mundo(9,10).

A questão que se tem feito há décadas é: quanto o aspecto ambiental interfere no aumento da incidência da obesidade, comparado ao componente genético? A importância do componente genético fica patente quando verificamos que nossa vontade de comer e de se exercitar tem uma base genética e tende a manifestar-se seja qual for o ambiente em que vivemos, desde que tenhamos acesso ao alimento. Por outro lado, se convivemos com familiares que ingerem quantidades excessivas de alimento, poderemos incorporar este hábito, pela simples imitação e nos tornarmos obesos?

Os estudos de gêmeos têm tentado separar as influências ambientais das genéticas, já que, se forem criados em ambientes distintos (quando um dos gêmeos é adotado por outra família), teremos a possibilidade de obter informações sobre a influência ambiental em indivíduos com o mesmo patrimônio genético. Stunkard e col. realizaram um estudo na Dinamarca, onde as crianças adotadas puderam ser comparadas com seus pais biológicos e com seus pais adotivos. Foram obtidas informações sobre 3.580 adotados, utilizando-se como critério o IMC e a população foi dividida em quatro classes, tomando-se toda a faixa de adiposidade: magros (IMC nos 4 percentis mais baixos); peso médio (IMC próximo à média); acima do peso (IMC entre percentis 92 e 96); e obesos (IMC acima do percentil 96). Houve uma relação clara entre a classe de peso dos adotados e a de seus pais biológicos, não havendo relação aparente entre as crianças adotadas e seus pais adotivos, sugerindo fortemente que influências genéticas são determinantes importantes da adiposidade e que as influências ambientais têm pouco ou nenhum efeito. É importante ressaltar que as influências genéticas observadas nesse estudo não são apenas confinadas ao grupo obeso, mas se estendem a toda a faixa de adiposidade, desde os muito magros até os muito gordos(11).

Borjeson, na Suécia, estudando 5.008 pares de gêmeos, selecionou 101, dos quais um ou mais estavam acima do peso em relação à altura por mais de dois desvios padrão. O autor avaliou também as pregas cutâneas tricipital, subescapular e abdominal e chegou à conclusão de que os fatores genéticos desempenham um papel decisivo na origem da obesidade. Ainda mais, os resultados dos estudos de Borjeson dão respaldo à sugestão de que a nutrição intra-útero não seja importante na etiologia da obesidade, bem como a técnica alimentar na infância(12).

Ambos os estudos concluem que é altamente provável uma herança poligênica na determinação da obesidade. Dessa forma, o risco de obesidade quando nenhum dos pais é obeso é de 9%, enquanto que quando um dos genitores é obeso sobe a 50% e atinge 80% quando ambos são obesos.
Quando analisamos o padrão alimentar de gêmeos, também notamos uma notável influência genética. Num estudo de 4.640 gêmeos, homens e mulheres com mais de 50 anos de idade, van den Bree e col. consideraram dois padrões alimentares: o primeiro (padrão 1) consistia na ingestão de alimentos ricos em gordura, sal e açúcar e o segundo (padrão 2) consistia de hábitos alimentares "mais saudáveis". De 15% a 38% da variação total observada no padrão 1 e de 33% a 40% da variação observada no padrão 2 era devido a influências genéticas(13).

No entanto, um aspecto que deve ser lembrado e é muito bem enfatizado por Wardle(14) é que o fato de termos forte influência genética na obesidade não indica que a mesma seja inevitável e todos os esforços devem ser postos em prática para tentarmos adequar o peso dessas crianças e realizarmos, assim, um importante trabalho preventivo, numa condição ligada a tantos efeitos deletérios a curto, médio e longo prazos.

Influências biológicas na obesidade

Tem crescido rapidamente o conhecimento sobre os componentes biológicos da regulação do peso. O pensamento atual em pesquisa sobre obesidade parte do princípio de que todo indivíduo tem um peso corpóreo geneticamente programado, através de um "set point". Alterações nos níveis de atividade física (portanto, gasto energético) e de ingestão alimentar tendem a manter o indivíduo no seu "set point" de peso. Os programas de perda de peso através de alterações dietéticas, exercícios e/ou drogas requerem que o paciente mantenha seu novo peso por muito tempo, sob pena de recuperarem todo o peso perdido, uma vez que não se alterou o "set point" e isso certamente responde pelos maus resultados a longo prazo, obtidos nesses tratamentos(15).

Uma complexa mistura de fatores ambientais e genéticos acabam por influenciar o peso de um indivíduo. Se os estudos de gêmeos têm enfatizado o aspecto genético da obesidade, os aumentos recentes dos índices de massa corpórea em níveis verdadeiramente epidêmicos têm apontado para fortes influências ambientais no ganho de peso. A maior parte das estimativas apontam para efeitos ambientais contribuindo em um terço das variações no tamanho corpóreo(16).



O efeito da genética na obesidade pode ser indireto, de acordo com o trabalho de Harris(17). O autor cita como exemplo um par de gêmeos adotados que, devido a uma influência genética, apresenta apetite excessivo. A partir do momento em que as diferentes mães adotivas percebem que uma oferta de alimento mais freqüente é capaz de "acalmar" a criança (induzindo ao ganho de peso), pode-se dizer que a resposta ambiental está vinculada a um efeito genético. Se uma das mães controlar o consumo alimentar da criança, apesar da manutenção da irritabilidade provocada pelo apetite, poderá não haver um excesso de peso. É importante salientar que este controle somente é possível enquanto a criança não consegue adquirir alimentos por si própria, o que é bastante comum na atualidade, com a grande oferta de alimentos de baixo custo e excelente palatabilidade.

A afirmação de que o aleitamento materno é capaz de prevenir a obesidade é discutida por Hebebrand(18,19), que, seguindo a mesma linha de raciocínio anteriormente descrita, relata que bebês que têm fome excessiva (causa genética) passam para o aleitamento artificial mais cedo (resposta ambiental) do que bebês com apetite normal. Afinal, segundo o autor, a razão mais comum que leva as mães a optarem pelo aleitamento artificial é a impressão de que a criança não consegue uma adequada provisão de leite.

A interação entre fatores genéticos e ambientais pode também existir no campo do comportamento, pois variações genéticas podem predispor um indivíduo à inatividade física ou à escolha de alimentos ricos em gorduras.

De acordo com o trabalho de Heitmann et al., um estilo de vida sedentário pode ter a capacidade de promover a obesidade em indivíduos geneticamente predispostos(20).

A procura do "gene da obesidade" tem resultado na descoberta de fortes candidatos; pelo menos 26 loci cromossômicos relacionados ao peso foram detectados em seres humanos e 98 em modelos animais. Os genes envolvidos na maior parte desses loci cromossômicos ainda não foram identificados (Tabela 4, obtida em http://www.obesity.chair.ulaval.ca).

Genes conhecidos como causadores de obesidade

O início do estudo da genética molecular da obesidade se dá com a clonagem dos genes agouti e da leptina em roedores.

Em 1994 foi clonado o gene da leptina, que desencadeou uma verdadeira revolução na compreensão da biologia da obesidade. O hormônio leptina é produzido no tecido adiposo branco e seu receptor se expressa em vários tecidos, mas seus efeitos sobre o peso corpóreo se manifestam por ação hipotalâmica. A leptina é um marcador da quantidade de tecido adiposo, de modo que com o aumento da massa adiposa aumenta a produção de leptina, que reduz a ingestão alimentar (via inibição de neuropeptídeo Y) e aumenta o gasto energético, o que tende a fazer a massa adiposa retornar ao seu "set point".

Nas pessoas obesas, no entanto, o "set point" é diferente, talvez devido a resistência à ação da leptina. Já foram identificadas várias crianças que não produzem leptina: elas nascem com peso normal, mas, devido a um apetite voraz, rapidamente, tornam-se obesas. Estes pacientes se beneficiam do uso de leptina, à semelhança das experiências realizadas com os ratos ob (ratos deficientes em leptina). No entanto, a maioria das pessoas obesas apresentam excesso e não falta de leptina, sugerindo que o mecanismo seja mais uma resistência à ação deste hormônio do que sua falta, talvez devida a dificuldade em atravessar a barreira hêmato-liquórica.

Até o momento, sete genes são conhecidos como causadores da obesidade humana e, pelo menos, 20 têm influência no acúmulo lipídico em ratos. Os dois primeiros genes a serem implicados foram o gene agouti e o gene da leptina e vários princípios surgiram do estudo desses vários genes:

1. Os mamíferos podem tornar-se obesos através de vários mecanismos;
2. A maioria dos homólogos humanos dos genes da obesidade do rato causa obesidade em humanos e daí o interesse no estudo da obesidade nesses animais;
3. Somente alguns dos genes que podem causar obesidade serão úteis como alvos para o desenvolvimento de drogas para combater a obesidade;
4. A obesidade humana mais comum é causada por interação de múltiplos genes. Desta forma, a despeito de um maior avanço sobre a biologia da obesidade, com a possível exceção do gene do receptor de melanocortina 4 (MC4R), nenhum gene único é conhecido como causador de obesidade(15).

Numa avaliação de 63 crianças gravemente obesas, Dubern e col. avaliaram, por seqüenciamento direto, a presença de mutações nos genes do receptor da melanocortina 4 (MC4R), proteínas relacionadas ao agouti (AGRP) e aMSH e encontraram quatro mutações "missense", heterozigotas, em quatro crianças não aparentadas e em nenhum dos controles. A expressão fenotípica foi variável nos membros das famílias positivos para a mutação e as características clínicas e laboratoriais eram semelhantes nas crianças obesas com e sem a mutação. Com relação aos genes AGRP, foram encontrados dois polimorfismos com freqüências semelhantes no grupo obeso e controle e nenhuma mutação no gene do aMSH foi detectada. Os autores concluem ser a mutação para MC4R uma causa importante de obesidade grave em crianças, com expressão e penetrância variáveis(21).

Mehmet e col., estudando a mutação no gene MC4R no seu projeto "Estudo do Genoma da Obesidade na Turquia", referem que o fenótipo se assemelha ao estado de deficiência MC4R no rato, com relação à preservação da capacidade reprodutiva. Os indivíduos afetados apresentam hiperfagia na infância, que perde intensidade em idades posteriores, suas alturas são normais e diabetes mellitus está presente. Acumula-se evidência de que o sistema endócrino melanocortina ou defeito de sinalização de melanocortina apresenta diferentes características em ratos e em humanos, assemelhando-se às variações observadas em ambas as espécies no que tange à leptina(22).

A via da melanocortina tem se tornado extremamente excitante em termos de elucidação de mecanismos fisiopatológicos envolvidos na obesidade, por várias razões:
1. Ela inclui mais genes da obesidade do que a via da leptina;
2. Inclui o gene com a mutação mais comum causadora de obesidade; e
3. Sua descoberta ilustra, uma maneira enfática, que a compreensão da biologia pode seguir-se à compreensão das vias envolvidas no processo.

O estudo da via da melanocortina se iniciou com o estudo dos ratos obesos com pelagem amarela (conhecidos como ratos amarelos agouti), descobertos há mais de cem anos. O gene mutado é chamado agouti ou proteína sinalizadora do agouti (ASIP). Inicialmente, a ASIP não era visto como um gene candidato à obesidade, por ser produzido somente na pele onde, como um fator parácrino, bloqueia a ligação do aMSH ao receptor de melanocortina-1 (MC1R). Este efeito não causava obesidade, porque os ratos sem MC1R são amarelos, mas não obesos. Todavia, ASIP também bloqueava a ligação de aMSH a outros receptores de melanocortina, incluindo o MC3R e MC4R, que são expressos em centros hipotalâmicos reguladores do peso.

Dessa forma, nos ratos amarelos obesos a obesidade resultava da expressão ectópica da ASIP no hipotálamo, onde ela antagoniza a ligação de aMSH ao MC3R e MC4R. Vários estudos têm demonstrado que a injeção intraventricular de aMSH resulta em reduzida ingestão alimentar.

A via da melanocortina inclui:
· MC4R - expresso no hipotálamo, onde se liga ao aMSH, com redução de ingestão alimentar. Pode causar formas autossômicas dominantes ou recessivas de obesidade;
· POMC (pró-ópio-melanocortina) - crianças com certas mutações deste gene apresentam cabelo avermelhado, insuficiência adrenal e obesidade. O aspecto da cor dos cabelos é devido à influência do aMSH sobre os receptores MC1R, enquanto a influência sobre a ingestão alimentar se deve à ação sobre os receptores MC3R e MC4R no hipotálamo. A deficiência adrenocorticotrófica é devido ao fato de o ACTH ser derivado da POMC (de fato, a POMC é a molécula mãe, tanto do aMSH quanto do ACTH);
· PC1 ou PCSK1 (pró-convertase-1) - sua função é processar a conversão de POMC a aMSH (Figura 1). Há um caso descrito de mulher que teve início precoce de obesidade na infância e apresentava as duas cópias de PCSK1 mutadas. A paciente apresentava alteração glicêmica, hipogonadismo hipogonadotrófico, hipocortisolismo, níveis baixos de insulina, mas níveis elevados de POMC e de pró-insulina(23);

Figura 1 - Representação esquemática da relação entre pró-ópio-melanocortina (POMC), leptina, aMSH e gene agouti na regulação do apetite e na indução de obesidade (Mod. de Warden, 2001)(15).

· ASIP (agouti signaling protein) - não há provas de que alelos ASIP contribuam para a obesidade humana, mas vários grupos têm mostrado que genes da obesidade familial são mapeados na mesma região cromossômica do ASIP;
· MC3R (receptor da melanocortina 3) - apesar de não haver relatos de mutações em MC3R levando a obesidade em humanos, o receptor expressa-se no hipotálamo e liga-se a aMSH, reduzindo a ingestão alimentar e aumentando o gasto energético;
· AgRP (agouti-related protein) - expressa-se no hipotálamo, onde inibe a ligação do aMSH ao MC3R e ao MC4R (Figura 1).

Além desses, há outros genes que podem influenciar a adiposidade em seres humanos e em ratos, como pode ser verificado na Tabela 5.

Diagnóstico diferencial

Os distúrbios genéticos e endócrinos, como causa de obesidade, respondem por menos de 10% das causas da obesidade infantil. No entanto, devemos descartar cuidadosamente tais causas, pois merecem uma modalidade de terapia bem diferente, que implica em reposição hormonal. A Tabela 6 enfatiza alguns aspectos de diagnóstico diferencial da obesidade infantil.

O quadro clínico da obesidade faz seu aparecimento, com maior freqüência no primeiro ano de vida, entre cinco e seis anos e na adolescência. O ganho de peso é acompanhado por aumento de altura e de idade óssea. A face é característica, com nariz e boca pequenos, queixo duplo, adiposidade mamária, abdome pendular, com estrias brancas ou purpúricas. A genitália externa, no menino, dá a aparência de micropênis (causa freqüente de procura ao médico).




A puberdade pode ocorrer mais cedo, o que acarreta altura final diminuída, por fechamento mais precoce das cartilagens de crescimento. São comuns genu valgo, coxa vara e deslizamento da cabeça do fêmur.

A presença de excesso de peso com desenvolvimento neuropsicomotor normal, altura acima do percentil 50 para a idade e idade óssea discretamente avançada, praticamente fecham o diagnóstico de obesidade exógena. Distúrbios endócrinos respondem por uma fração muito pequena dos casos e uma exploração endócrina está indicada apenas quando houver retardo estatural e/ou de idade óssea, associados ao ganho de peso, ou quando sinais específicos de endocrinopatia se fizerem presentes. Com grande freqüência, no entanto, mais para justificar uma administração indevida de hormônios, são sempre lembrados problemas de tireóide ou de outras glândulas, como etiologia da obesidade.
Nos casos de hipotireoidismo, a maior parte do ganho de peso associado ao desenvolvimento do mixedema é devido a acúmulo de fluido, mais do que de tecido adiposo. A administração de hormônio tireoidiano leva à perda de massa magra mais do que de gordura e provoca aumento do apetite, estando contra-indicado no tratamento da obesidade exógena. A avaliação clínica, associada à avaliação laboratorial, permitirá excluir os hipotireoidismos dos casos de obesidade exógena.

Nas deficiências de hormônio de crescimento (GH), o fato marcante é a lentificação do crescimento, com queda progressiva da velocidade de crescimento e retardo importante de idade óssea. Um dado que não pode ser esquecido é que crianças obesas podem não responder aos testes de estímulo para GH e podem ser incorretamente interpretados como deficientes em GH, quando, na verdade, não o são. O dado que melhor diferencia a deficiência de GH da alteração de resposta pela obesidade é a idade óssea, que, na obesidade, encontra-se avançada ou normal, enquanto que está atrasada na deficiência de GH. Além disso, a velocidade de crescimento é absolutamente diferente nas duas situações: a criança obesa é, em geral, grande, acima do percentil-alvo de sua estatura e mantém velocidade de crescimento normal, o que não ocorre nas deficiências de GH.

Na síndrome de Cushing, a distribuição do tecido adiposo (centrípeta), presença de estrias vermelhas, policitemia, pletora, diminuição da força muscular, osteoporose, entre outras, permitem o diagnóstico correto. Lembramos que, nesses casos, a idade óssea se encontra atrasada e o crescimento é lento, opondo-se frontalmente ao que ocorre na obesidade exógena. A avaliação laboratorial, mostrando níveis elevados de cortisol com perda do ritmo circadiano e não supressão com doses fisiológicas de dexametasona, permite a diferenciação com a obesidade exógena, em casos difíceis.

As deficiências gonadais, particularmente a síndrome dos ovários policísticos (hiperandrogenismo ovariano funcional), apresentam outras características clínicas, como hirsutismo, hipertensão arterial e alterações menstruais, que permitem a diferenciação com obesidade exógena. Uma marca importante da síndrome hiperandrogênica (nome preferido em relação a ovários policísticos) é a resistência à insulina.

As lesões hipotalâmicas raramente levam à obesidade, mas quando o fazem é por alteração diencefálica.

Síndromes congênitas como a síndrome adiposo-genital (síndrome de Frölich), Prader-Labhardt-Willi, Laurence-Moon-Biedl, pseudo-hipoparatireoidismo e Bongiovani-Eisenmenger apresentam deficiências hipotalâmicas como eventual causa do aumento de peso. No entanto, as outras características dessas síndromes as separam dos casos de obesidade exógena. A doença de Blount (necrose asséptica do côndilo médio-tibial) pode, também, acompanhar-se de obesidade.

Em algumas situações ocorre distribuição incomum do tecido adiposo, como na lipodistrofia parcial e lipomatose múltipla.

O algoritmo abaixo orienta o clínico na pesquisa da causa da obesidade (Figura 2)(6).


Tratamento da obesidade

Classicamente, o tratamento da obesidade consiste na modificação do estilo de vida do paciente, sem o que fica muito difícil implementar-se uma perda significativa de peso e, mais que isso, mantê-la. O envolvimento parental é absolutamente imprescindível e todos que estejam em contato com o paciente obeso devem executar o mesmo "plano de trabalho", pois muitas vezes verificamos que algum familiar ou alguém que tem contato com o paciente obeso tenta "ganhar pontos" com a criança, oferecendo-lhe a oportunidade de saborear alimentos que as "pessoas más" da casa proibiram. Curioso que isso não ocorre somente com os avós, sabidamente propensos a este tipo de comportamento, mas também com um dos genitores, como querendo ganhar a amizade do filho ou da filha e ser o pai ou a mãe "bonzinho ou boazinha". Não precisamos dizer que não há plano terapêutico que resista a essas investidas.

No momento em que se consegue a adesão da família e de todos à volta do paciente, através do esclarecimento dos benefícios que resultarão da perda de peso, o trabalho fica mais fácil, mas nunca é fácil induzir-se a perda de peso, especialmente em crianças.

As estratégias de que dispomos implicam na adequação alimentar a um teor calórico que induza à perda de peso e grande estímulo à atividade física. Talvez seja este o ponto mais importante, quando se trata o paciente com obesidade exógena. Já houve estratégias bem-sucedidas de perda de peso apenas reduzindo-se o tempo gasto diante da televisão(24), que, como sabemos, induz a menor gasto energético do que jogar baralho!

Colditz analisou os custos diretos da inatividade e da obesidade no sistema de saúde dos Estados Unidos da América do Norte e verificou que responde por 9,4%. Nas palavras do autor, "a inatividade, com sua ampla gama de conseqüências, representa a maior contribuição evitável aos custos com doenças nos Estados Unidos da América do Norte e em outros países em que os estilos de vida modernos substituíram o trabalho físico por ocupações sedentárias e transporte motorizado"(25).

O uso de medicamentos deve ser pesado com relação à idade do paciente, ao tipo de substância que se pretende utilizar e avaliação do potencial de dependência. Uma vez indicada, a medicação pode ser um adjuvante importante, em casos em que dieta e exercícios não estejam trazendo os benefícios esperados, o que leva à frustração e ao abandono do tratamento. Lembramos, no entanto, que pacientes pediátricos, na sua maioria, não necessitam de nenhum medicamento para induzir perda de peso. Por outro lado, mesmo nos casos em que a opção inclua alguma droga antiobesidade, a modificação de hábitos alimentares e o engajamento de todos da casa no processo de perda de peso é a condição sine qua non para se obterem os resultados desejados.

Várias drogas têm sido empregadas para o tratamento da obesidade, cada uma prometendo resolver definitivamente o problema. Se tais drogas fossem eficazes, pela quantidade em que são vendidas, poderíamos afirmar, sem temor de errar, que "a humanidade seria extremamente magra". Na verdade, se bem que a farmacoterapia possa ter seu papel no tratamento da obesidade de adultos, nenhuma das drogas tem se mostrado eficaz e isenta de efeitos colaterais para ser utilizada em crianças obesas. Apenas para darmos uma noção geral do tipo de medicamentos que têm sido utilizados em pacientes adultos obesos, faremos uma breve exposição do "arsenal" disponível.

Podemos dividir as medicações que diminuem a ingestão alimentar em dois grupos: medicamentos catecolaminérgicos, que incluem os clássicos inibidores do apetite (anoréticos) e os serotoninérgicos, que atuam aumentando a sensação de saciedade (sacietógenos). Ao grupo dos catecolaminérgicos pertencem as anfetaminas que, ao lado de inibirem o apetite, proporcionam uma atividade psicomotora aumentada, induzindo à perda de peso por aumentada termogênese. As drogas psicotrópicas são divididas em cinco classes, sendo a classe II representada pela anfetamina, metanfetamina e fenmetrazina, com alta capacidade de induzir ao vício. O grupo de drogas que têm sido empregadas em obesos adultos pertence ao grupo IV (dietilpropiona, fentermina, fenproporex e mazindol).

O grupo de medicamentos serotoninérgicos inclui a fenfluramina, dexfenfluramina (ambos retirados do mercado devido à associação com lesões de válvulas cardíacas semelhantes às encontradas na síndrome do carcinóide ou na toxicidade por ergotamina). Um medicamento que está sendo usado e que inibe a recaptação de serotonina, ao lado da inibição da recaptação de noradrenalina (tendo portanto um efeito sacietógeno, ao lado de aumentar o gasto energético) é a sibutramina, uma amina terciária sintetizada em 1980.

Ao lado desses dois grupos de medicamentos, existem as drogas calorigênicas, que incluem os hormônios tireoidianos (só indicados se houver evidência de hipotireoidismo) e os medicamentos com ação no sistema nervoso simpático, como a efedrina e a fenilpropanolamina.

Quanto à leptina, que gerou extrema expectativa, graças a resultados obtidos em ratos deficientes (ratos ob/ob), que emagreciam com o uso do hormônio, seu papel no tratamento da obesidade em seres humanos é ainda incerto. Os obesos, em geral, apresentam níveis elevados de leptina, o que sugere que o problema esteja nos receptores e não na produção de leptina (nesse sentido, os humanos comportam-se mais como os ratos db/db do que como os ob/ob). Questiona-se se a administração de doses farmacológicas de leptina poderia superar a insensibilidade dos receptores, mas faltam dados a respeito.

A Tabela 7 resume as principais drogas aprovadas pelo FDA para uso em obesos. Note-se a ressalva do FDA, de que tais drogas não são recomendadas para crianças.


Dessa forma resta ao pediatra, ao endocrinologista pediátrico, ao nutrólogo, ao nutricionista e a toda a equipe que lida com o paciente obeso, a opção de reeducar a criança e a família para uma alimentação equilibrada, proporcionando-lhe os nutrientes necessários ao bom desenvolvimento de um organismo em crescimento, ao mesmo tempo que evita o ganho exagerado de peso. É, sem dúvida, a opção por um caminho mais difícil, já que as famílias em geral procuram "remédios mágicos", que resolvam o problema em poucos dias ou semanas. No entanto, vemos com muita freqüência crianças obesas entrando e saindo de consultórios médicos, em busca de uma maneira cômoda para perder peso, sem estarem preocupadas com a reeducação alimentar que, sem dúvida, trará os resultados desejados e conscientizará toda a família para o problema em questão. Tratar a obesidade não é só cuidar da parte estética da criança, mas é permitir uma duração e uma qualidade de vida muito superiores às conseguidas com a manutenção ou o agravamento do estado obeso.

Na seção seguinte, discutiremos alguns tipos de programas alimentares que têm sido propostos para o tratamento de pacientes obesos e procederemos a uma análise crítica de tais programas.

Análise crítica dos programas alimentares propostos para a obesidade

Durante a adolescência o apelo estético é muito forte. Por outro lado e em direção oposta, existem diversas campanhas publicitárias incentivando constantemente o consumo de alimentos ricos em gorduras e açúcares. Para o jovem se torna complicado optar entre um corpo muito magro e o consumo de alimentos que são anunciados de maneira ostensiva pela mídia. Um estudo realizado no Chile mostra que os comercias de TV vistos pelas crianças são capazes de influenciar a escolha dos lanches consumidos na escola(26). Este comportamento pode levar a distúrbios da imagem corporal e a uma atitude negativa em relação aos alimentos. As meninas, em especial, adquirem o hábito de fazer dietas sem orientação adequada e muitas vezes este comportamento possibilita o surgimento de carências nutricionais e do conhecido "efeito sanfona", no qual, após o abandono de uma dieta muito restritiva, o peso é recuperado rapidamente.

Um estudo realizado na Noruega mostra que, em uma amostra de 1.117 adolescentes, 13% dos entrevistados relataram estar seguindo algum tipo de dieta e 50% das garotas e 24% dos garotos apresentavam comportamentos relacionados ao controle alimentar. O trabalho também mostrou que meninas que tinham o hábito de fazer dieta eram mais suscetíveis a sofrer de obstipação intestinal e episódios de compulsão alimentar que aquelas que não faziam dieta. Isto mostra que essas garotas têm um risco maior de desenvolverem transtornos alimentares.

Ao contrário disso, há trabalhos mostrando que o nível de atividade física entre as crianças é muito baixo. Um estudo que monitorou, durante uma semana, a atividade física de 92 crianças e adolescentes entre 10 e 16 anos, com o uso de um detector de movimento (Actitrac; IM Systems) mostrou que as crianças permaneceram inativas em 75% do tempo: assistindo à TV, usando computador e fazendo a lição de casa. Atividades vigorosas aconteceram em apenas 1,4% do dia(27).
Deste modo, o tratamento comportamental é uma ferramenta essencial para a obtenção de resultados realistas e que permitam a manutenção do peso desejável.

Tratamento cognitivo comportamental

O tratamento comportamental consiste na análise funcional do comportamento, para identificar eventos associados ao ato de comer, à prática de atividade física ou pensamentos relacionados à alimentação.

Os "antecedentes" ao ato de comer são bastante enfocados na abordagem comportamental, pois influenciam muito o consumo alimentar dos indivíduos. Para exemplificar, se para uma criança comer na frente da televisão impede um envolvimento consciente com a refeição, deve-se orientá-la a comer sempre na cozinha ou sala de jantar, sem outras distrações. Comer devagar também é útil para aumentar o envolvimento com a refeição, além de aumentar a saciedade.
Orientações sobre mudança de comportamento alimentar podem ser exploradas tanto em consultas individuais quanto em grupo. Reuniões em grupos reduzem custos e permitem uma troca de experiências entre os pacientes.

Um dos aspectos mais interessantes do tratamento comportamental é a automonitorização. O paciente deve ser incentivado a anotar, diariamente, todos os alimentos e bebidas consumidos ao longo do dia. Além de permitir ao paciente um melhor conhecimento de sua alimentação, fornece aos profissionais elementos para fazer ajustes no plano alimentar, ressaltar progressos e discutir comportamentos inadequados. Ao longo do tratamento, outros elementos podem ser incorporados ao diário, como atividade física, local da refeição, sentimentos relacionados aos alimentos, episódios compulsivos e outras observações específicas, segundo a necessidade individual. Vários estudos têm demonstrado que a automonitorização está associada, com sucesso, à manutenção do peso corporal.
Nesta abordagem de tratamento não existe a prescrição de uma DIETA. Costuma-se orientar estratégias que permitam a redução de gorduras e açúcares e um melhor fracionamento da dieta. Quantidades rígidas e listas de alimentos não são utilizadas. A pirâmide dos alimentos é um recurso utilizado para orientação. Atualmente, pode-se utilizar a Pirâmide Alimentar adaptada ao hábito alimentar brasileiro (Figura 3)(28).

Figura 3 - Pirâmide alimentar adaptada ao hábito alimentar do brasileiro.

Uma nova idéia de tratamento dietético

O conceito de que "uma caloria é uma caloria" fundamenta a maioria das estratégias utilizadas para orientar um plano alimentar que visa à adequação do peso corporal. No caso de crianças e adolescentes, a abordagem não é diferente. Sabe-se, porém, que dietas convencionais para o tratamento da obesidade têm possibilitado resultados muitas vezes discretos e com alto índice de recidiva.

Da mesma forma que na primeira parte deste trabalho, procurou-se demonstrar que os fatores genéticos desempenham importante papel no desenvolvimento da obesidade, em contraposição aos fatores ambientais. Discutiremos, a seguir, as características de um esquema alimentar pouco convencional no tratamento da obesidade na infância e adolescência.

Dietas com baixo índice glicêmico (IG)

Esta abordagem dietética é vista com preconceito por alguns profissionais, pois remete diretamente a esquemas alimentares nutricionalmente desequilibrados, com consumo abusivo de gorduras saturadas e proteínas, ao mesmo tempo que exclui os carboidratos.
Esta idéia não corresponde à realidade. É possível aliar os conceitos de alimentação saudável à redução do índice glicêmico da dieta.

Um estudo examinou os efeitos de uma dieta com baixo índice glicêmico, aplicada a uma população pediátrica com excesso de peso. Em comparação com um grupo que seguiu um esquema convencional, com redução de gorduras, o grupo da dieta com baixo IG obteve maior redução do índice de massa corporal. Uma parcela significativa de pacientes do grupo de baixo IG teve diminuição de peso em torno de 3 kg/m2(29).

Índice glicêmico

O conceito de índice glicêmico foi proposto por Jenkins e cols., em 1981, para caracterizar o índice de absorção dos carboidratos após uma refeição.
Muitos fatores, incluindo-se tipo de carboidrato, fibras, proteínas, gorduras e forma de preparo dos alimentos determinam seu índice glicêmico(30). Ao contrário do que se imaginava anteriormente, não há muita diferença entre carboidratos simples e complexos. O próprio açúcar pode ter IG inferior a alguns carboidratos complexos, como ficou demonstrado em estudos com diabéticos. Em geral, cereais refinados e batatas têm alto IG, enquanto vegetais, frutas e leguminosas apresentam menores IGs.

Refeições com alto índice glicêmico, ou mesmo lanches intermediários (muito usados em dietas convencionais: bolachas, barras de cereais, algumas frutas), possibilitam um fenômeno conhecido como efeito rebote, ou seja, após a rápida absorção da glicose, o indivíduo experimenta rapidamente uma sensação de fome, fator que pode explicar a baixa tolerância às dietas convencionais.

Esquemas alimentares com alto IG estimulam a fome e favorecem o armazenamento de gorduras, eventos que podem promover o ganho de peso.
Na prática clinica, este esquema pode ser uma alternativa interessante para o tratamento de pacientes, especialmente adolescentes, que já tentaram outros esquemas alimentares sem sucesso ou com histórico de reganho de peso. Ao mesmo tempo em que o esquema permite o consumo de alguns alimentos pouco convencionais em dietas, como sorvetes sem açúcar (com alto percentual de gorduras), estimulando os pacientes, a restrição dos carboidratos refinados (pães e bolachas comuns, arroz branco, batatas) pode ser um fator limitante.

É necessário que o paciente tenha um grau satisfatório de motivação e comprometimento com o tratamento, especialmente no início. A primeira orientação é de grande importância, pois, por tratar-se de um esquema não convencional, ocorrem muitas dúvidas. Uma lista simples, contendo os alimentos que devem ser evitados e sugestões de preparações, é essencial como material educativo. É importante ressaltar que não se trata simplesmente de proibir os carboidratos, mas de introduzir alimentos saudáveis, como vegetais e frutas, gorduras monoinsaturadas e leguminosas.

Após o primeiro retorno, com a apreciação dos resultados (geralmente satisfatórios), há uma maior motivação para a continuidade do tratamento. De acordo com o trabalho de Mc Manus e col.(31), pacientes seguindo este esquema alimentar tiveram maior índice de continuidade, num programa de redução de peso, que aqueles tratados com dieta hipocalórica/hipogordurosa convencional.

Esta dieta pode ser considerada semelhante à dieta Mediterrânea, pela presença de hortaliças e frutas, gorduras monoinsaturadas (azeite), leguminosas e alimentos integrais, além do consumo moderado de proteínas.
Pode-se apresentar uma pirâmide dos alimentos ilustrando o conceito de dieta com baixo IG (Figura 4).
Segue um exemplo de esquema alimentar com menor índice glicêmico, de acordo com o hábito alimentar brasileiro.

Café da manhã:
Leite desnatado com achocolatado diet
Pão integral com margarina light
Mamão

Lanche da manhã:
Laranja

Almoço:
Arroz integral
Feijão
Salada de rúcula com tomate
Frango assado
Berinjela refogada com azeite
Sobremesa: sorvete diet

Lanche da tarde:
Iogurte desnatado batido com morango

Jantar:
Salada de alface, pepino e cenoura crua
Sopa de ervilha com carne e macarrão integral
Sobremesa: gelatina diet

É interessante ressaltar que este esquema alimentar pode e deve estar aliado às estratégias comportamentais descritas no tópico anterior, especialmente para garantir a melhora do hábito alimentar e maior chance de manutenção do peso corporal.

Para uma comparação deste esquema alimentar com uma dieta convencional recomendamos a leitura do artigo sobre obesidade na infância e adolescência publicado por Damiani e col.(10).

Figura 4 - Pirâmide alimentar ilustrando o conceito de dieta com baixo índice glicêmico (Ludwig, 2001).

Conclusão

Estamos vivendo um momento especial com relação à obesidade. Por um lado, observamos um aumento verdadeiramente epidêmico de sua prevalência em diferentes populações no mundo e, de outro, ficamos conhecendo, a cada dia, novos genes candidatos a causadores de obesidade. O conhecimento da biologia da obesidade tem avançado e caminhamos para a Farmacogenética, com a qual poderemos dispor de medicamentos específicos para cada caso de obesidade, uma vez descoberta sua causa específica. Este será, certamente, um avanço no tratamento e no controle a longo prazo da obesidade e transformará a terapêutica atual, em grande dose empírica, em uma atividade muito mais embasada em dados científicos.

Todos nós que lidamos com crianças e adolescentes obesos, bem como os clínicos que tratam de adultos obesos, sabemos do grande desafio que é tratar com sucesso um paciente obeso. Basicamente, tentamos modificar os hábitos alimentares, pois o fato de reconhecermos a cada dia que a influência genética é muito importante, não deve fazer com que adotemos uma atitude fatalista diante do paciente obeso: o "ser genético" não deve significar "ser inevitável". Desde cedo, quando notamos que a criança está desviando-se de sua curva ponderal para mais, a preocupação deve ser a mesma que sempre tivemos com crianças que se desviam da curva para menos. Providências no sentido de adequação alimentar devem ser tomadas sem demora, evitando-se a crença que ainda existe, muito disseminada, de que a criança, ao crescer, resolverá seu peso.

Com grande interesse aguardamos a descoberta do modo (genético, medicamentoso?) de se modificar o "set point" da obesidade de um determinado paciente, pois, a partir daí, teremos resolvido definitivamente este grande problema de Saúde Pública, que tem insistido em tornar-se, a cada década, mais prevalente.



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Fonte:http://www.moreirajr.com.br/revistas.asp?id_materia=1850&fase=imprime

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