Flora microbiana, probióticos, Bacillus subtilis e a busca de uma longevidade humana longa e saudável
Por que as pessoas morrem? Deixando de lado as mortes produzidas em eventos violentos, como acidentes, assaltos à mão armada, ataques terroristas e conflitos armados, as pessoas morrem por causa de duas causas "naturais": doenças e / ou envelhecimento. No primeiro caso, afirmamos que uma pessoa morreu como conseqüência de um processo específico da doença, no segundo caso, afirmamos que uma pessoa morreu por ter envelhecido. Durante o século passado, os cientistas combateram a primeira causa de morte natural: doenças humanas. Em 1918, a pandemia de gripe ou a gripe espanhola (1918-1919) infectou 500 milhões de pessoas em todo o mundo, matou 50 a 100 milhões de pessoas e produziu uma queda de doze anos na expectativa de vida. Hoje é quase impossível pensar nessa quantidade de pessoas mortas devido ao surto de uma pandemia com as características da gripe espanhola. Isso ocorre porque a humanidade desenvolveu medicamentos, antibióticos, vacinas e protocolos para prevenir e controlar a disseminação de doenças. Por exemplo, o recente surto de Ebola na África Ocidental (2013 - 2016) estava contido nos países onde se originou e causou cerca de 11.000 mortes, um número significativo de mortes, mas muito abaixo das produzidas pela pandemia de gripe de 1918. Se o surto de Ebola de 2013 tivesse aparecido um século atrás, teria produzido mortes por centenas de milhões. Portanto, podemos concordar com o argumento de que os cientistas deram um duro golpe na primeira causa de morte natural: doenças, principalmente doenças infecciosas. um número significativo de mortes, mas muito abaixo das produzidas pela pandemia de gripe de 1918. Se o surto de Ebola de 2013 tivesse aparecido um século atrás, teria produzido mortes por centenas de milhões. Portanto, podemos concordar com o argumento de que os cientistas deram um duro golpe na primeira causa de morte natural: doenças, principalmente doenças infecciosas. um número significativo de mortes, mas muito abaixo das produzidas pela pandemia de gripe de 1918. Se o surto de Ebola de 2013 tivesse aparecido um século atrás, teria produzido mortes por centenas de milhões. Portanto, podemos concordar com o argumento de que os cientistas deram um duro golpe na primeira causa de morte natural: doenças, principalmente doenças infecciosas.
Um aumento dramático de 5 anos na expectativa de vida ocorreu entre 2000 e 2015, embora ainda existam grandes desigualdades em todo o mundo. A expectativa de vida global para crianças nascidas em 2015 está chegando a 72 anos e as crianças que atingirão entre 120 e 125 anos estão caminhando entre nós, mas ninguém sabe quem elas são. Os cinco principais países que possuem a maior expectativa de vida (também saudável) são o Japão, Suíça, Cingapura, Austrália e Espanha (expectativa média de vida de 83,16 anos). Durante o século atual, os cientistas estão lutando contra a segunda causa de morte natural (envelhecimento) na esperança de prolongar a longevidade saudável do ser humano por mais de séculos.
Como combatemos o envelhecimento? O envelhecimento é um processo multifatorial e pouco compreendido, caracterizado por comprometimento progressivo da resposta do hospedeiro a estresses e deterioração celular geral das principais vias metabólicas. O trabalho intensivo em diferentes modelos animais (por exemplo, hidras, leveduras, vermes, moscas, camundongos e macacos) identificou vários fatores que promovem a longevidade. Restringir a ingestão de alimentos (DR), diminuir a sinalização de insulina / IGF-1 (IIL), diminuir a respiração mitocondrial, reduzir a função da linha germinativa ou diminuir a temperatura podem prolongar a vida útil. A esse respeito, Caenorhabditis elegans é provavelmente o organismo modelo mais adequado para pesquisas sobre envelhecimento, porque esse nematóide simples e translúcido possui vias reguladoras e metabólicas relacionadas ao envelhecimento conservadas ao longo da evolução.
Relatórios recentes concentraram-se na existência de uma relação positiva entre a saúde humana e a flora microbiana que coloniza o intestino humano. Entre as bactérias intestinais, que se comportam como um órgão humano funcional, os probióticos representam o Santo Graal, porque estão associados a um amplo espectro de efeitos positivos na saúde do hospedeiro, incluindo efeitos positivos na longevidade do hospedeiro. No entanto, os mecanismos pelos quais os probióticos afetam a longevidade do hospedeiro permanecem obscuros. Em nossa publicação recente ( Nat. Commun . 8, 14332 (2017) doi: 10.1038 / ncomms14332), usamos a bactéria probiótica Bacillus subtilis e o organismo modelo C. elegans para entender o mecanismo pelo qual o biofilme probiótico afeta a longevidade do hospedeiro.
Como as bactérias probióticas interagem com o hospedeiro? As bactérias não vivem isoladas como criaturas individuais e auto-suficientes na natureza. Pelo contrário, as bactérias vivem em ambientes naturais como comunidades (sociais) multicelulares e cooperativas chamadas biofilmes ou cidades de micróbios. Esses biofilmes são comunidades estruturadas tridimensionais de microrganismos aderentes, envolvidas em uma matriz extracelular autoproduzida, contendo redes de canais para suprimento de nutrientes e comunicação célula a célula a longa distância (detecção de quorum, QS) usada para divisão do trabalho entre membros da comunidade. Vários relatórios mostraram a importância dos biofilmes para o sucesso de patógenos no processo de infecção em diferentes modelos animais, uma descoberta que também se aplica aos biofilmes de patógenos humanos. Contudo,
Nossos resultados indicaram que B. subtilis proficiente em biofilme colonizou o intestino de C. elegans e prolongou a vida útil do verme significativamente mais tempo que as cepas isogênicas deficientes em biofilme. As bactérias que vivem em um biofilme são fisiologicamente muito distintas de suas contrapartes planctônicas e funcionam como um consórcio cooperativo mais semelhante ao dos organismos multicelulares do que um organismo unicelular. Além da proficiência em biofilme, o pentapeptídeo sensível ao quorum PhrA ou CSF (necessário para uma eficiente comunicação célula a célula) e o óxido nítrico (NO) representam todo o repertório de B. subtilis responsável pela longevidade e saúde prolongadas de C. elegans . B. subtiliscultivadas sob condições de suporte ao biofilme sintetizaram níveis mais altos de NO e LCR do que sob condições de crescimento planctônico, enfatizando o papel principal do biofilme na redução do envelhecimento do hospedeiro. Estes resultados implicam diretamente o biofilme probiótico como a principal causa do aumento da vida útil e da longevidade saudável de C. elegans quando alimentados com a bactéria probiótica B. subtilis . Essa interação dupla microbial-verme permitiria que a bactéria colonizasse e estabelecesse um biofilme multicelular no ambiente amigável da mucosa intestinal do verme, um cenário semelhante à formação de biofilmes estáveis durante a interação benéfica entre bactérias e plantas de alguns bacilos (ie, B . subtilis e B . amyloliquefaciens ) com (PGPRP lant L RESCIMENTO P ROMOVER R hizobacteria) actividade sobre as raízes das plantas (biofilme rizosférica).
Como o efeito prolongado de B. subtilis é transduzido pelas vias sensoriais que regulam o envelhecimento? A vida útil está sujeita a regulamentação por vias de sinalização conservadas e fatores de transcrição que detectam estresse, sugestões ambientais e disponibilidade de nutrientes. O DR e a via de sinalização semelhante à insulina (ILS) são centrais para a regulação da longevidade em diferentes modelos animais, incluindo C. elegans e humanos. Essas vias reguladoras da longevidade convergem para a regulação positiva e negativa dos fatores de transcrição DAF-16 (FOXO em humanos) e HSF-1, respectivamente. Significativamente, o efeito prolongado de B. subtilisestava principalmente sob o controle DAF-2 (IGF-1 em humanos) / DAF-16 / HSF-1, uma descoberta que vincula a vida útil prolongada à regulação negativa da via de sinalização semelhante à insulina (ILS). Curiosamente, os centenários humanos saudáveis provavelmente têm variantes genéticas dos receptores IGF-1 associados a uma funcionalidade ligeiramente reduzida da sinalização da insulina, uma observação intrigante que se correlaciona positivamente com nossos resultados.
Este ano marca o centenário da morte de Elie Metchnikoff, o pai da imunidade inata. Em 1907, ele foi o primeiro a propor o conceito de bactérias probióticas, hipótese de que as bactérias probióticas do ácido lático (LAB), encontradas principalmente no iogurte, eram importantes para promover a saúde e a longevidade humanas. Ele notou a longevidade incomumente alta de alguns residentes da Europa Oriental em comparação com as pessoas que vivem na Europa Ocidental ou nos EUA. Muitas das pessoas centenárias que ele analisou eram pobres, com estilos de vida muito simples, mas que consumiam grandes quantidades de iogurte com Lactobacillus bulgaricus.. Devido a essas e outras observações, Metchnikoff propôs que o envelhecimento humano era o resultado da disbiose microbiana intestinal (flora intestinal desequilibrada) e que o consumo de probióticos LAB (ou seja, consumir iogurte) poderia atrasar a senilidade (ou seja, aumentar a longevidade saudável) por causa do restabelecimento. de uma flora intestinal saudável, uma hipótese interessante de que na época não recebia mais atenção. A vantagem do probiótico Bacilli sobre o LAB depende principalmente de duas propriedades benéficas para o consumo humano: a refrigeração não é necessária para manter a viabilidade do Bacilli (porque produzem esporos difíceis), e essas bactérias podem ser adicionadas a uma ampla variedade de alimentos e bebidas, além de lacticínios. O DR é a única intervenção não genética que prolonga a vida útil dos mamíferos, mas é improvável estender seus benefícios à longevidade humana, porque é difícil seguir e realizar a DR. Nosso trabalho mostrou que o consumo deB. subtilis aumenta a longevidade do hospedeiro sem intervenção genética e aumentou a possibilidade de alimentar pessoas com probiótico B. subtilis incorporado em diferentes alimentos e bebidas, independentemente de serem baratos ou caros e sem afetar as tradições culturais.
figura 1
FIGURA 1: Um modelo viável de como o probiótico B. subtilis melhora a saúde e a longevidade do hospedeiro.
Uma vez que os esporos da bactéria probiótica B. subtilis são incorporados na dieta e consumidos, eles sobrevivem ao trânsito pelo estômago e atingem o intestino humano (desenho animado à esquerda) . Esses esporos intestinais germinam e a forma ativa do probiótico (células vegetativas de B. subtilis ) emerge, se multiplica e forma um biofilme benéfico no intestino hospedeiro (desenho de baixo) . As células do biofilme B. subtilis produzem uma provisão contínua e coordenada de moléculas de NO e CSF benéficas e antienvelhecimento para os tecidos do hospedeiro (desenhos inferiores e direito). No nível genético, a longevidade é regulada pela atividade dos fatores de transcrição gênica FOXO e HSF (desenho animado à direita). A ligação de moléculas semelhantes à insulina ativa o receptor de insulina, que por sua vez ativa uma série de enzimas da proteína quinase que fosforilam o FOXO, mantendo-o inativo no citoplasma. Além disso, o receptor ativo de insulina é responsável pela formação de um complexo protéico inibitório que sequestra o HSF no citoplasma. Sinais benéficos (NO, LCR e outros) derivados do biofilme estabelecido por B. subtilis produzem uma regulação negativa direta ou indireta (por ativação do DR) do receptor de insulina (desenho animado à direita). Após a regulação negativa do receptor de insulina, FOXO e HSF tornam-se ativos no núcleo. Lá, ambos os fatores de transcrição de prolongamento orquestram a ativação de genes hospedeiros responsáveis por (i) resistência a doenças relacionadas à idade e (ii) por uma longevidade saudável e prolongada. Símbolos: repressão (vermelha), ativação (verde).
O probiótico B. subtilis poderia estender a expectativa de vida humana? Classificando no topo do bem-estar humano, o Japão exibe a maior longevidade mundial (84 e 81 anos, para mulheres e homens, respectivamente), e lar de mais de 65.000 pessoas do centenário. Juntamente com uma longevidade mais longa, é desejável uma boa qualidade de vida e uma saúde forte em idosos. O Japão também exibe a maior expectativa de vida saudável (78 anos para ambos os sexos no momento do nascimento). Qual é o segredo da saudável longevidade japonesa? O envelhecimento depende de fatores genéticos e ambientais, incluindo hábitos alimentares. Na dieta regular da população japonesa existe o alimento milenar chamado natto (“queijo vegetal”), um alimento natural que consiste em soja fermentada por células de B. subtilis . PorqueB. subtilis é o ingrediente ativo desse alimento popular e antigo, é tentador prestar atenção a essa bactéria probiótica, que pode contribuir naturalmente para a longevidade longa e saudável do povo japonês. Levando em consideração que o bacilo probiótico pode ser incorporado em uma dose diária e segura (isto é, 1,0-2,0 x 10 9 esporos / dia) em muitos tipos de alimentos e bebidas humanas; a hipótese do centenário Metchnikoff; e nossos resultados, pode valer a pena investigar se o consumo regular de probiótico B. subtilisem alimentos humanos pode diminuir a taxa de envelhecimento e detectar e eliminar doenças por causa da regulação negativa da sinalização de insulina / IGF-1 e aumento da imunidade inata, respectivamente, o mais cedo possível. Estudos futuros abordarão a validade dessa hipótese provocativa, elucidarão o mecanismo bioquímico detalhado responsável pela longa longitude dependente de ILS / DR induzida por Bacillus e sua contribuição para a atual guerra contra a segunda causa de morte natural: envelhecimento (Figura 1).
Microb Cell . 2017 3 de abril; 4 (4): 133–136.
Publicado online 2017 16 de março. Doi: 10.15698 / mic2017.04.569
Declaração de financiamento
Este trabalho foi apoiado pela Universidade Nacional de Rosário, CONICET (Conselho Nacional de Investigações Científicas e Técnicas) e FONCyT (Fundo para Investigação Científica e Tecnológica) com a ajuda do Programa Latino-Americano de Ciências Biológicas Pew (Filadélfia, EUA), o Comitê Fulbright (Washington, DC, EUA) e a antiga Fundação Antorchas (Buenos Aires, Argentina).
Os artigos da Microbial Cell são fornecidos aqui, cortesia da Shared Science Publishers
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