O EIXO MICROBIÓTICA-INTESTINO-CÉREBRO E SUAS GRANDES PROJEÇÕES

O eixo microbiota-intestino-cérebro e suas grandes projeções
1. Introdução

© 2019 Revista de Neurologia[REV NEUROL 2019; 68: 111-117]PMID: 30687918DOI: https://doi.org/10.33588/rn.6803.2018223

Introdução. O grupo de milhões de microorganismos que coexistem simbioticamente em nosso corpo é chamado de microbiota. Esse conjunto bacteriano, localizado principalmente no trato digestivo, é distribuído pelos diferentes órgãos, dependendo das propriedades químicas. Os fatores que influenciam sua composição são múltiplos (dieta, hábitos individuais, medicamentos). A microbiota colabora em várias funções, como metabolismo ou imunidade.

DesenvolvimentoNos últimos anos, o papel bidirecional da microbiota do trato digestivo e do sistema nervoso central tem sido destacado, é o chamado eixo intestino-cérebro. No que diz respeito a este eixo, acredita-se que a "comunicação" Ocorre através de três vias: o nervo vago, a via sistêmica (liberando hormônios, metabólitos e neurotransmissores) e o sistema imunológico (pela ação das citocinas).

ConclusõesEmbora ainda haja muitas questões a serem esclarecidas, esse eixo é postulado como uma possível base patogênica para numerosos distúrbios neurológicos de grande impacto à saúde, como a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson ou a esclerose múltipla. Atualmente, estão sendo realizados estudos que tentam avaliar o impacto dos probióticos em algumas dessas doenças neurológicas.

O grupo de milhões de microrganismos que coexistem na simbiose é chamado microbiota, principalmente em nosso trato digestivo [ 1 ]. Sua importância reside nas funções que desempenham, algumas vitais e muitas ainda desconhecidas. Um deles é o papel que desempenha na relação entre o intestino e o cérebro (eixo intestino-cérebro). Essa conexão, bidirecional e cada vez mais estudada, está sendo postulada como uma possível explicação para alguns dos distúrbios neurológicos mais frequentes em nosso ambiente, como a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson ou a esclerose múltipla. O maior conhecimento sobre a microbiota pode ajudar, por um lado, a abrir novas linhas de pesquisa que ajudam a melhorar sua patogênese e, por outro, a estabelecer estratégias terapêuticas futuras.

Composição da microbiota

Estima-se que o número total de microrganismos que compõem a microbiota seja 10 × 10 ¹⁴ [ 2 ], que é uma quantidade dez vezes maior que o número total de nossas células. A composição da microbiota não é estática e deve se adaptar ao local em que reside e às funções que desenvolve [ 3 ]. Além disso, essa composição será afetada pela dieta, estilos de vida ou consumo de antibióticos, entre outros fatores.

A microbiota de um indivíduo varia ao longo de sua vida. Assim, nos primeiros anos, a microbiota é condicionada pelo tipo de parto ou aleitamento materno (artificial ou materno) (fig. 1). Atualmente, predominam as bactérias do fito Actinobacteria (gênero Bifidobacteria) Já na idade adulta, estilos de vida, hábitos alimentares etc. contribuem para a sua substituição por bactérias dos filos Bacteroidetes e Firmicutes.

Figura 1. Resumo da evolução da microbiota ao longo da vida (modificado de [ 3 ]).

A composição da microbiota também é modificada de acordo com o órgão onde é encontrada. Variações contribuem para isso, dependendo das condições de pH gástrico, o que significa que nessa região existem apenas algumas centenas de microorganismos em comparação com a diversidade do reto (de 10 ¹¹ a 10 ¹² ) [ 4 ] (fig. 2) .

Figura 2. Evolução da quantidade e variedade da microbiota ao longo do trato digestivo (modificada de [ 4 ]).

Funções da microbiota

Atualmente, existem muitos aspectos desconhecidos sobre o funcionamento da microbiota. No entanto, seu papel crucial é estabelecido no sistema imunológico, metabólico e hormonal, bem como na relação do eixo intestino-cérebro [ 5 ]. Precisamente neste eixo é onde vamos nos concentrar.

Eixo intestino-cérebro

Esse eixo é formado pela microbiota, sistema nervoso entérico, sistema nervoso autônomo, sistema neuroendócrino, sistema neuroimune e sistema nervoso central [ 6 ]. O sistema nervoso entérico é responsável pelo funcionamento gastrointestinal básico (motilidade, secreção mucosa, fluxo sanguíneo), e o controle central das funções intestinais é realizado graças ao nervo vago [ 7 ]. Esse eixo complexo forma um sistema de comunicação neuro-humoral bidirecional conhecido. Existem muitos trabalhos que sustentam sua existência. Assim, existe uma correlação entre alterações da microbiota e encefalopatia hepática, ansiedade, autismo ou intestino irritável [ 8] Nessas doenças, há uma disbiose (alterações na composição normal da microbiota) que gera alterações na motilidade gastrointestinal, afeta as secreções e produz uma hipersensibilidade visceral. Nessas circunstâncias, as células neuroendócrinas e as do sistema imunológico são alteradas, modificando a liberação de neurotransmissores, que podem se traduzir em diferentes manifestações psiquiátricas. Por sua vez, estudos em modelos animais expostos a diferentes situações de estresse mostraram variações na composição da microbiota [ 9 ]. Dessa maneira, a comunicação bidirecional nesse eixo pode ser postulada; A microbiota afeta o comportamento humano e, por sua vez, alterações produzem alterações na microbiota [ 10 ].

Vias do eixo intestinal-cérebro

A relação entre as duas partes do eixo parece ser exercida através de vários canais de comunicação (Fig. 3), como o nervo vago, o sistema circulatório e o sistema imunológico.

Figura 3. Os sinais que chegam da microbiota ao sistema nervoso central podem ser: através da estimulação direta do vago a partir do sistema nervoso entérico; graças à produção de metabólitos, como neurotransmissores, hormônios ou metabólitos, como ácidos graxos de cadeia curta; ou através do sistema imunológico, que é ativado pela microbiota e libera citocinas que podem atuar no sistema nervoso central.

Nervo vago

O nervo vago é uma das principais maneiras de transmitir informações da microbiota para o sistema nervoso central. Nesse sentido, a administração a camundongos de Lactobacillus rhamnosus favoreceu a transcrição do ácido γ-aminobutírico (GABA), o que resultou em uma modificação de seu comportamento dependendo da integridade vagal [ 11 ], pois, ao realizar o mesmo estudo Em camundongos vagotomizados, esses resultados não foram alcançados, identificando o nervo vago como o principal meio de modulação constitutiva da comunicação entre a microbiota e o cérebro [ 12 ].

Sistema circulatório [13]

Neurohormônios Os

neurohormônios (serotonina, catecolaminas, dopamina ...) são liberados das células neuroendócrinas do intestino e atuam, direta e indiretamente, na modulação do comportamento. A serotonina (5-HT), produzida em 90% no intestino, é regulada pela microbiota [ 14 ]. Embora a relação com a microbiota possa parecer duvidosa, uma vez que o 5-HT gerado pelas células intestinais não atravessa a barreira hematoencefálica (BHE), essa interconexão também existe, embora indiretamente. Isso ocorre porque a microbiota atua nos níveis dos precursores serotoninérgicos e do transportador 5-HT, que participam da ativação e modulação da serotonina central [ 15 ]. Da mesma forma, o triptofano [ 16], que é um precursor da síntese do 5-HT central, também intervém nessa interconexão indireta. Nesse caso, sua produção é regulada por enzimas metabolizadas pela microbiota intestinal e é capaz de atravessar a BHE para fazer parte da síntese central de serotonina [ 17 ].

A dopamina também é favorecida pela ação da microbiota [ 13 ]. Em um modelo de camundongo sem microbiota, foi detectado o chamado livre de germes, menos dopamina, o que abriu linhas interessantes de pesquisa na busca pela patogênese da doença de Parkinson [ 18 ].

A microbiota está envolvida na liberação do GABA. Esta liberação é produzida graças às propriedades de algumas bactérias que contêm a enzima glutamato descarboxilase e que degradam o glutamato presente em certos alimentos, facilitando sua transformação em GABA. Este neurotransmissor é fundamental na modulação do comportamento. Tanto que já existem estudos que mostram que a administração de probióticos e, portanto, um aumento na disponibilidade de GABA, melhora o controle da ansiedade [ 7 , 19 ].

A maioria dos autores concorda que nem o GABA nem a serotonina cruzam diretamente a BHE, mas que sua ação é indireta, graças à ação no sistema nervoso entérico [ 20] Contra essa ação indireta única, outros autores demonstraram a existência de um transportador GABA na BHE [ 21 ]. Esses resultados explicariam como o GABA pode penetrar no sistema nervoso central e modular a microbiota sobre a função do GABA no cérebro [ 22 ].

Ácidos graxos de cadeia curta

A microbiota também participa da hidrólise dos vários polissacarídeos em ácidos graxos de cadeia curta, como propionato, butirato e acetato [ 23 ]. Esses ácidos graxos de cadeia curta produzidos no intestino atravessam a BHE e atingem o hipotálamo, onde regulam os níveis de GABA, glutamato ou glutamina, além de aumentar a expressão de peptídeos anorexigênicos [ 24]; por sua vez, contribuem para manter a integridade da BHE, que é outro elo entre a microbiota e o sistema nervoso central [ 25 , 26 ].

Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal [ 26 ]

As ações da microbiota também afetam o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, regulando a liberação de cortisol. Em camundongos livres de germes, respostas exageradas de citocinas inflamatórias foram observadas em situações estressantes. Nesse sentido, existem estudos que mostram que altos níveis de Lactobacillus rhamnosus se correlacionam com níveis mais baixos de corticosterona, melhor controle do estresse, menos depressão e menor liberação de citocinas inflamatórias [ 11] E, vice-versa, outros estudos mostram que pequenas exposições ao estresse podem afetar o perfil da microbiota, a resposta ao estresse e a ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal [ 27 ].

Sistema imune

Os padrões moleculares associados a diferentes patógenos são a forma de apresentação da microbiota contra o sistema imunológico. Um deles são lipopolissacarídeos. Esses lipopolissacarídeos ativam as células do sistema imunológico, particularmente as do sistema inato (macrófagos, neutrófilos e células dendríticas). Uma vez ativados, eles produzem citocinas inflamatórias (interleucina-1a, interleucina-1b, fator de necrose tumoral alfa e interleucina-6) que atravessam o BHE. No cérebro, essas citocinas atuam nos receptores expressos nos neurônios e nas células da glia, especificamente na micróglia, alterando sua ativação e status da função. Na sua vez,28 ] Da mesma forma, a microbiota também é capaz de facilitar a liberação de citocinas não inflamatórias, como as produzidas pelo fator estimulador de colônias de granulócitos, capazes de atravessar a BHE e estimular a neurogenia no cérebro [ 29 ] , que foi visto como um fator de proteção após uma lesão isquêmica.

Microbiota: possível patogênese e solução de doenças neurodegenerativas

À medida que ele aprofunda o entendimento do eixo intestinal-cérebro, começam a ser estabelecidos certos postulados que sugerem que existe uma relação entre a microbiota e as doenças neurodegenerativas [ 30 ]. Estudos em camundongos livres de germes demonstram que a microbiota é essencial para o desenvolvimento cognitivo normal [ 31 , 32 ]. Nesse sentido, um estudo espanhol realizado com camundongos in vivo [ 33] vincula a ingestão de um oligossacarídeo do leite materno (2-fucosil-lactose) a uma melhora cognitiva. Os autores demonstram que a ingestão desse oligossacarídeo, através do leite materno, tem ação no hipocampo que melhora os padrões de memória, as habilidades de aprendizado e os diferentes marcadores da plasticidade sináptica cerebral. Isso estaria relacionado à ação do oligossacarídeo no eixo da microbiota-intestino-cérebro e sua medicação pelo nervo vago. Da mesma forma, a microbiota também participa da geração de GABA, o fator neurotrófico derivado do cérebro, serotonina e outras moléculas necessárias para o bom funcionamento do sistema nervoso central [ 34].] Quando a disbiose ocorre, as concentrações dessas moléculas podem ser alteradas, o que poderia parcialmente justificar o aparecimento de diferentes doenças, como distúrbios comportamentais, ansiedade [ 35 ], doença de Alzheimer [ 36 ] ou autismo [ 37 ] . Além disso, a microbiota está envolvida na síntese de peptídeos que servirão como moléculas de adesão para as células hospedeiras [ 38 ]. Às vezes, essas moléculas geram auto-reatividade e criam uma reação que danifica as próprias estruturas nervosas [ 25 ].

Esses motivos nos levam a crer que a microbiota pode ser postulada como uma das causas responsáveis por diferentes doenças neurológicas, como esclerose múltipla [ 39 ], déficit de atenção / hiperatividade [ 40 ], doença de Parkinson [ 41 , 42.] ou mesmo a doença de Alzheimer, pois os probióticos se tornam uma ferramenta terapêutica, mas ainda há muito a ser esclarecido; por exemplo, o fato de a maioria dos estudos citados ser realizada em animais, com uma composição de microbiota diferente da humana. Portanto, uma das principais dúvidas que surgem é se esses resultados serão semelhantes em humanos. Para esclarecer essa hipótese, vários estudos realizados com pacientes com patologia neurológica em que a administração de probióticos produziram melhorias objetivas foram revisados. Assim, recentemente foi publicado um estudo de pacientes com doença de Alzheimer que, após serem tratados com probióticos por três meses, apresentaram melhora cognitiva [ 43] Tivemos a oportunidade de realizar um estudo piloto no qual, após a administração de probióticos a pacientes com epilepsia resistente a medicamentos, foi observada uma eficácia (redução de 50% ou mais de suas crises) de 28,9% [ 44 ] . Esses resultados apóiam a idéia de que os probióticos podem ser outro tratamento para doenças neurológicas no futuro [ 45 ]. A tabela define os conceitos de probióticos [ 46 ], prebióticos [ 47 ] ou simbióticos [ 48] e os ensaios clínicos registrados com seu uso em patologia neurológica estão atualmente resumidos. No entanto, também há outro estudo publicado no qual a administração de probióticos em voluntários saudáveis não produz alterações no desempenho cognitivo [ 49 ].

Tabela. Registro de ensaios clínicos nos quais prebióticos, probióticos ou simbióticos são utilizados em doenças neurológicas.
	Produto usado	Tempo de administração	Doença	Estado estudo	Objetivo principal
NCT02342262	*B. bifidum W23, B. lactis W52, L. acidophilus W37, L. brevis W63, L. casei W56, L. salivarius W24, L. lactis W19, L. lactis W58*	12 semanas	Enxaqueca	Desconhecido	Efeito na frequência e intensidade dos ataques de enxaqueca e na permeabilidade intestinal
NCT03259971	Lactobacillus plantarum PS128	4 meses	Síndrome de Rett	Recrutamento	Efeito na melhoria dos movimentos, comportamento e situação cognitiva
NCT03324399	Probiótico (não especificado)	24 semanas	Esclerose lateral amiotrófica	Em marcha	Melhoria da força, espasticidade e qualidade de vida
NCT01110447	Lactobacillus (L. paracasei, L. plantarum, L. acidophilus, L. delbrueckii subsp. Bulgaricus), três linhagens de Bifidobacteria (B. longum, B. infantis, B. breve), uma linhagem de Streptococcus thermophilus	24 semanas	Profilaxia secundária da encefalopatia hepática	Terminado	Avaliação da recorrência e necessidade de hospitalização por encefalopatia hepática
NCT02459717	125 mg de leite fermentado com múltiplos probióticos (não especificado) e fibra prebiótica	4 semanas	Constipação em Parkinson	Terminado	Mudança no número de depoimentos espontâneos completos
NCT01008293	Lactobacillus (L. casei, L. plantarum, L. acidophilus, L. delbrueckii subsp. Bulgaricus), três linhagens de Bifidobacterium (B. longum, B. breve, B. infantis) e uma linhagem de Streptococcus salivarius subsp. thermophilus	2 meses	Encefalopatia hepática leve	Terminado	Comparar o efeito da lactulose contra probióticos no tratamento da encefalopatia hepática e avaliar a melhora na qualidade de vida
NCT00992290	*Lactobacillus GG*	8 semanas	Encefalopatia hepática	Terminado	Avaliar a segurança do probiótico nesses pacientes
NCT01798329	Lactobacillus (L. casei, L. plantarum, L. acidophilus, L. delbrueckii subsp. Bulgaricus), três linhagens de Bifidobacterium (B. longum, B. breve, B. infantis) e uma linhagem de Streptococcus salivarius subsp. thermophilus	15 semanas	Encefalopatia hepática	Desconhecido	Melhoria neurocognitiva e neuropsicológica
NCT02723344	*Lactobacillus reuteri*	8 semanas	ECT leve e TEPT	Recrutamento	Diminuição da inflamação encontrada no TCE
NCT01413243	*Trichuris suis óva*	12 meses	Esclerose múltipla e SCA	Terminado	Número de lesões hiperintensas em T ₂ após um ano de tratamento
NCT03117322	*Inulina Aulve , Lactobacillus reuteri* DSM 17938**	4 semanas	Constipação em crianças com paralisia cerebral	Recrutamento	Alteração das fezes, composição da microbiota, pH fecal e alteração na frequência das fezes
NCT03403907	Streptococcus thermophilus, Lactobacillus acidophilus, L. plantarum, L. paracasei, L. delbrueckii subsp. bulgaricus, Bifidobacterium breve, B. longus, B. infantis e CD2	4 meses	Epilepsia resistente a medicamentos	Concluído	Reduzir o número de crises, melhorar a qualidade de vida dos pacientes, avaliar a evolução anti-inflamatória das citocinas, segurança dos probióticos
Prebiotic: substrato usado seletivamente pelos microrganismos hospedeiros e conferindo um benefício à saúde. Probiótico: microrganismos vivos que, quando ingeridos em quantidades adequadas, podem trazer benefícios à saúde daqueles que os consomem. Simbióticos: composto que combina prebióticos e probióticos nos quais o prebiótico favorece seletivamente o probiótico. SCA: síndrome clínica isolada; TCE: traumatismo craniano.

A pesquisa é animadora, mas ainda há muito a esclarecer: qual é o mecanismo pelo qual os probióticos realmente funcionam? É apenas devido a uma tensão ou sua simbiose? Que dose usamos? Por quanto tempo? ? Existem muitas perguntas não respondidas, mas o que está claro é que um campo de pesquisa se abre com muitas possibilidades.

Conclusões

Embora haja evidências para apoiar a relação entre a microbiota e o sistema nervoso central, seu papel na patogênese de algumas das doenças neurológicas mais prevalentes ainda está por ser estabelecido. Da mesma forma, o uso de probióticos constitui uma importante ferramenta terapêutica nos tratamentos utilizados. A resposta para muitas dessas perguntas virá de ensaios clínicos que abordam o papel da microbiota.

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O eixo da microbiota-intestino-cérebro e suas grandes projeções

Introdução. A microbiota é o conjunto de milhões de microorganismos que coexistem de forma simbiótica em nosso corpo. Está localizado principalmente no trato digestivo, sendo distribuído em função das propriedades químicas e das funções dos diferentes órgãos. Os fatores que influenciam sua composição são múltiplos (dieta, hábitos individuais, doenças ou medicamentos). Também participa de várias funções do organismo, como metabolismo, imunidade ou até a função do sistema nervoso central.

DesenvolvimentoEssa última inter-relação é chamada: eixo intestino-cérebro. Durante anos, a relação entre a microbiota e o sistema nervoso central é conhecida e como elas influenciam uma sobre a outra. Postula-se que a comunicação ocorra através de três sistemas: o nervo vago, a via sistêmica (com liberação de hormônios, metabólitos e neurotransmissores) e o sistema imunológico (pela ação das citocinas).

Conclusões Ainda há muitas incógnitas a serem esclarecidas nesse campo, mas essa relação microbiota-intestino-cérebro é postulada como uma possível base patogênica para doenças neurológicas de grande impacto à saúde, como Alzheimer, Parkinson ou esclerose múltipla. Atualmente, existem estudos com probióticos com resultados esperançosos em pacientes com doença de Alzheimer.

Palavras-chaveDoença de Alzheimer. Epilepsia Eixo intestinal-cérebro Microbiota Esclerose múltipla Doença de Parkinson

A MEDICINA DOS ALIMENTOS

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